[摘  要]：本文從工程實(shí)踐的角度分析發(fā)酵生產(chǎn)過(guò)程的控制機(jī)理以及采用霍尼韋爾公司新型混合控制系統(tǒng)對(duì)工業(yè)化大生產(chǎn)的發(fā)酵過(guò)程進(jìn)行參數(shù)控制的實(shí)用技術(shù)。
　　[關(guān)鍵詞]：醫(yī)藥生產(chǎn)過(guò)程、發(fā)酵、控制系統(tǒng)。
　　一、前言
　　計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制技術(shù)在我國(guó)醫(yī)藥發(fā)酵工業(yè)大生產(chǎn)上的應(yīng)用基本上開始于上個(gè)世紀(jì)70年代中后期，之后隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、傳感器技術(shù)和執(zhí)行器技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是到了80年末期，由于抗生素主要品種──青霉素新菌種的引進(jìn)，青霉素絲狀菌工藝要求營(yíng)養(yǎng)劑必須連續(xù)補(bǔ)充，傳統(tǒng)的手動(dòng)集中補(bǔ)料的模式已不能滿足新工藝，從而對(duì)抗生素發(fā)酵生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)化控制提出了迫切的要求。可以說(shuō)發(fā)酵工藝的改進(jìn)或新工藝的需求是計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制技術(shù)在生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)用的重要內(nèi)因，而且這一內(nèi)因仍然是以后計(jì)算機(jī)綜合技術(shù)在發(fā)酵生產(chǎn)應(yīng)用上不斷上臺(tái)階的源動(dòng)力。       
　　到目前為止，計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用最成功、取得經(jīng)濟(jì)效益最明顯的工段當(dāng)屬發(fā)酵過(guò)程，基本上實(shí)現(xiàn)了如下參數(shù)的檢測(cè)和控制：
　　·檢測(cè)參數(shù)
　　（一）各級(jí)發(fā)酵罐
　　發(fā)酵和消毒溫度、發(fā)酵液pH值、罐頂壓力(即排氣壓力)、空氣流量、溶解氧含量(DO)、發(fā)酵液體積（稱重）、尾氣二氧化碳和尾氣氧含量、攪拌速度、電機(jī)電流、泡沫位置、移種量、帶放量等。
　　（二）公用工程
　　①空氣總管溫度、空氣總管壓力、空氣總管流量（積算）、空氣總管濕度、環(huán)境濕度
　　②蒸汽溫度、蒸汽壓力、蒸汽流量（積算）
　　③溴冷水進(jìn)口溫度、壓力、溴冷水出口溫度、溴冷水進(jìn)口流量(冷量積算)
　　④冰鹽水進(jìn)口溫度、壓力、冰鹽水出口溫度、冰鹽水進(jìn)口流量(冷量積算)
　　⑤循環(huán)水進(jìn)口溫度、循環(huán)水進(jìn)口壓力、循環(huán)水出口溫度
　　⑥恒溫室、種子組的溫度、濕度
　　·控制參數(shù)
　　多種營(yíng)養(yǎng)劑流加補(bǔ)料（如青霉素發(fā)酵中的糖/硫銨/苯乙酸/玉米油/氨水）、發(fā)酵溫度、發(fā)酵液pH值、消泡加油、通氣量、罐頂壓力、溶解氧、電機(jī)轉(zhuǎn)速、連消控制等。
　　·檢測(cè)、控制精度
　　參數(shù)檢測(cè)精度：±0.2%滿量程
　　溫度控制精度：設(shè)定值±0.5℃
　　PH控制精度：設(shè)定值±0.05PH
　　補(bǔ)料控制精度：±2.0%
　　空氣流量控制精度：±2.5%
　　罐壓控制精度：設(shè)定值±0.005Mpa
　　二、發(fā)酵過(guò)程控制機(jī)理簡(jiǎn)析
　　（1） 溫度：
　　在發(fā)酵的環(huán)境條件中，溫度是最基本也是最重要的條件之一。溫度升高能加強(qiáng)酶的活性從而影響微生物的生長(zhǎng)速率，一般而言溫度每增加10℃，增長(zhǎng)速率近似地增加一倍。如果生長(zhǎng)溫度高于最佳溫度，生長(zhǎng)速度隨溫度的上升而很快下降；如果超過(guò)最高限度的溫度，微生物會(huì)在很短時(shí)間內(nèi)死亡。如果生長(zhǎng)溫度低于最適溫度，生長(zhǎng)速度減慢。過(guò)高或過(guò)低的溫度都會(huì)使細(xì)胞中某種酶的活性減低或喪失。在最佳溫度，微生物的代謝時(shí)間最短，生長(zhǎng)速率最大，活菌數(shù)增加最快。溫度不但影響微生物的生長(zhǎng)速度，而且影響產(chǎn)品得率。最佳溫度應(yīng)依據(jù)不同發(fā)酵階段中酶的特點(diǎn)確定。合成菌體細(xì)胞物質(zhì)和合成發(fā)酵產(chǎn)物的酶類，其最適宜溫度和最適PH值可能不同，由此反映出發(fā)酵過(guò)程的生長(zhǎng)為主階段和產(chǎn)物生成為主階段的最佳溫度和最佳PH值不同，所以不同發(fā)酵階段應(yīng)分別確定最佳溫度。由于發(fā)酵罐溫度十分重要而溫度測(cè)量的成本相對(duì)PH、DO等參數(shù)來(lái)說(shuō)低廉得多，根據(jù)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為保證測(cè)量和控制的不間斷性，設(shè)置兩個(gè)罐溫測(cè)量點(diǎn)，對(duì)于150m3以上的大罐按上/下方式布置；對(duì)于150m3以下的大罐按同一水平方向布置。一般情況下，兩只傳感器能反映發(fā)酵罐內(nèi)溫度均勻程度，而且只要其中任何一只傳感器能可靠工作，就能保證生產(chǎn)正常運(yùn)行。另外，為監(jiān)測(cè)冷卻水的冷卻效果，在冷卻水進(jìn)口和出口分別設(shè)有溫度傳感器。
　　為提高溫度檢測(cè)的精度和增強(qiáng)抗干擾能力，尤其是采用變頻攪拌的罐體，強(qiáng)烈建議選用一體化溫度變送器，把溫度信號(hào)就地變換成電流信號(hào)后遠(yuǎn)傳給控制室的控制器或相應(yīng)儀表。
　　一般而言中小罐溫度控制過(guò)程既有升溫過(guò)程也有降溫過(guò)程，在培養(yǎng)初期和寒冷冬季，散熱量大于產(chǎn)熱量時(shí)，需要保溫甚至升溫；而當(dāng)產(chǎn)熱量大于散熱量時(shí)則需要降溫。
　　在工程實(shí)踐中，對(duì)于10m3以下的種子罐，我們采用氣動(dòng)開關(guān)閥控制其溫度，而且摒棄了傳統(tǒng)的熱水罐，直接采用蒸汽控制來(lái)進(jìn)行保溫和升溫。可以省掉一般設(shè)計(jì)的熱水系統(tǒng)，一方面節(jié)約了投資，另一方面減少了相應(yīng)的管路安裝空間。
　　和傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)閥溫控系統(tǒng)相比,該閥門具有體積小、安裝方便、成本低、控制準(zhǔn)確等特點(diǎn)，而且一次性投資少、維護(hù)運(yùn)行費(fèi)用低，是我公司針對(duì)醫(yī)藥行業(yè)特點(diǎn)而設(shè)計(jì)研制的新型產(chǎn)品，具有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。在多家生產(chǎn)企業(yè)得到了廣泛應(yīng)用，取得了滿意的效果。
　　中小罐溫度控制示意圖如下：

　　發(fā)酵大罐的溫控一般仍然采用傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)閥方式。對(duì)于有多種冷卻水的大罐，為充分節(jié)能降耗，在工程實(shí)踐中可以采用多個(gè)自動(dòng)閥分別安裝在各自對(duì)應(yīng)管路上，由控制系統(tǒng)自動(dòng)根據(jù)環(huán)境溫度和培養(yǎng)溫度。
　　（2） 碳源等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：
　　當(dāng)發(fā)酵葡萄糖的濃度為中等偏低時(shí)，微生物的生長(zhǎng)和代謝物的生成受到初始葡萄糖含量的限制，不可能獲得較高的代謝物產(chǎn)量，解決的辦法是初始培養(yǎng)基中的葡萄糖含量為中等或偏低，并在發(fā)酵中途采用流加方式補(bǔ)充濃縮葡萄糖，使葡萄糖的含量維持在最合適的范圍，使最終產(chǎn)物達(dá)到最佳值。
　　葡萄糖的流加有兩種方案：
　　a. 葡萄糖斷續(xù)流加：優(yōu)點(diǎn)是工藝操作簡(jiǎn)單，可以人工控制，缺點(diǎn)是培養(yǎng)基中葡萄糖的含量波動(dòng)較大，不利于微生物的生長(zhǎng)和發(fā)酵產(chǎn)物的生成；
　　b. 葡萄糖連續(xù)流加：優(yōu)點(diǎn)是培養(yǎng)基中葡萄糖的含量波動(dòng)小，能夠控制在最佳的含量，利于微生物的生長(zhǎng)和發(fā)酵產(chǎn)物的生成，缺點(diǎn)是工藝操作復(fù)雜，必須用自動(dòng)控制設(shè)備控制。目前在發(fā)酵生產(chǎn)過(guò)程中最基本也是最主要的控制內(nèi)容之一就是采用葡萄糖連續(xù)流加方案。
　　葡萄糖的流加有兩種方式：
　　a. 補(bǔ)料杯方式，其方案的優(yōu)點(diǎn)：成本低，易于實(shí)現(xiàn)，幾乎是小補(bǔ)料量的唯一方式；其缺點(diǎn)是管路復(fù)雜，消毒困難。
　　b. 電磁流量計(jì)和開關(guān)閥，其方案的優(yōu)點(diǎn)：管路簡(jiǎn)單、消毒徹底；缺點(diǎn)是不適用于小補(bǔ)料速率。
　　為了控制各種營(yíng)養(yǎng)的流加，需要測(cè)量發(fā)酵液量，可采用發(fā)酵開始前用手工方式輸入到控制計(jì)算機(jī)中，也可采用發(fā)酵罐液位（稱重）測(cè)量的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)計(jì)量。
　　其它營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的流加同葡萄糖之控制。
　　（3） PH：
　　在抗生素發(fā)酵過(guò)程中，微生物分解利用各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生各種分解產(chǎn)物，也迅速改變發(fā)酵液的PH值。而對(duì)于大多數(shù)抗生素而言，最適宜菌絲體生長(zhǎng)和抗生素合成的PH值應(yīng)是接近中性，PH過(guò)酸或過(guò)堿時(shí)，一方面使得抗生素合成途徑被干擾，抗生素合成受到抑制，另一方面過(guò)酸或過(guò)堿的發(fā)酵液會(huì)使得某些抗生素產(chǎn)生降解反應(yīng)，造成抗生素的失活。因此，欲使抗生素高產(chǎn)，提高發(fā)酵單位，就必須把發(fā)酵液PH值穩(wěn)定在一個(gè)合適的范圍。另外，采用人工手動(dòng)進(jìn)行加堿時(shí)，會(huì)出現(xiàn)一次性加堿量過(guò)大，堿性物質(zhì)與菌絲細(xì)胞局部過(guò)量接觸，會(huì)導(dǎo)致菌絲受損死亡。而只有采用計(jì)算機(jī)控制加入量，才可達(dá)到多次少量，把菌絲體局部與堿性物質(zhì)接觸量降到最低限度，有利于發(fā)酵單位的提高。
　　為了減少對(duì)發(fā)酵罐的定容的影響，并降低生產(chǎn)成本，根據(jù)有關(guān)工廠的實(shí)踐，我們建議采用液氨作為調(diào)節(jié)PH的物質(zhì)并通過(guò)空氣總管流加。同時(shí)為了提高系統(tǒng)關(guān)鍵點(diǎn)的可靠性，采用一個(gè)常閉閥和一個(gè)常開閥串接的控制方式，即正常情況下常閉閥作為液氨加入的主控閥調(diào)節(jié)其加入量；而常閉閥則作為保護(hù)性閥門，當(dāng)主控閥失效時(shí)自動(dòng)關(guān)閉以防止因過(guò)量液氨的加入而造成的災(zāi)難性后果。
　　發(fā)酵過(guò)程中酸堿度的檢測(cè)采用PH值傳感器，這種傳感器必須能夠經(jīng)受發(fā)酵罐的高溫滅菌，并可準(zhǔn)確連續(xù)不斷地測(cè)量發(fā)酵罐內(nèi)酸堿度的變化。
　　（4） 風(fēng)量、攪拌、溶氧
　　在發(fā)酵中微生物的生物氧化過(guò)程需要供給足夠量的氧，供氧不足嚴(yán)重影響微生物的生長(zhǎng)與代謝產(chǎn)物的合成。因?yàn)槲⑸锏难趸复嬖谟诩?xì)胞原生質(zhì)中，所以只能利用溶解氧。微生物不斷地消耗掉發(fā)酵液中的溶解氧，同時(shí)在發(fā)酵液中不斷地通入無(wú)菌空氣予以補(bǔ)充，使整個(gè)發(fā)酵過(guò)程中"供氧大于耗氧"。但氧是難溶于水的氣體，純氧在32℃、0.1Mpa氣壓下在純水中的溶解度僅為36ppm， 空氣在32℃、0.1Mpa氣壓下在純水中的溶解度僅為7.6ppm。在不同性質(zhì)與不同濃度的培養(yǎng)基中，氧的溶解度也不同。氧在水中的溶解度與其他其它氣體存在無(wú)關(guān)，只與氣相中氧的分壓成正比。空氣中氧氣的含量體積比為21%，故在0.1Mpa氣壓下，空氣的氧分壓為0.021Mpa氣壓。當(dāng)發(fā)酵液的罐壓提高時(shí)，氣相中氧的分壓也相應(yīng)提高，溶解氧濃度也增加。例如賴氨酸發(fā)酵時(shí)，當(dāng)用10%糖濃度的培養(yǎng)基，操作罐壓為0.1Mpa表壓（0.2Mpa絕對(duì)壓力）時(shí)，溶解氧濃度為8ppm。各種微生物的呼吸強(qiáng)度是不同的，而且呼吸強(qiáng)度隨著培養(yǎng)基中溶解氧的濃度而加強(qiáng)，到一個(gè)臨界值為止，該臨界值稱為臨界氧濃度。在整個(gè)發(fā)酵過(guò)程中并不需要氧的濃度達(dá)到飽和溶解度，但必須保持在臨界氧濃度之上，提高培養(yǎng)基中氧的濃度，使菌能達(dá)到最大呼吸率，對(duì)產(chǎn)物形成有利。
　　在發(fā)酵罐中，氧的供給是通過(guò)向發(fā)酵中通入無(wú)菌空氣并利用機(jī)械攪拌混合，提高氧的溶解能力。由于微生物生長(zhǎng)的各個(gè)階段對(duì)于氧氣的需求量不同，在發(fā)酵的后期氧氣的需求量逐步降低。因此在發(fā)酵的各個(gè)時(shí)期，可以采用不同的供氧量（通風(fēng)量），以達(dá)到降低成本減少泡沫的目的。同時(shí)要調(diào)節(jié)發(fā)酵罐中溶解氧濃度也必須通盤考慮攪拌器轉(zhuǎn)速和通氣量，才能取得更好的效果。
　　為降低成本和避免染菌，空氣流量計(jì)和控制空氣流量的調(diào)節(jié)閥均安裝在進(jìn)氣管上預(yù)過(guò)濾器前。
　　（5） 泡沫：
　　泡沫的持久存在會(huì)影響發(fā)酵罐的裝料量，使菌體上浮，妨礙二氧化碳的排出，不利于代謝活動(dòng)正常運(yùn)行；嚴(yán)重時(shí)影響通氣、攪拌、妨礙氧氣的溶解，造成代謝異常，從而導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)量下降和菌體提前自溶。泡沫多時(shí)還會(huì)造成發(fā)酵液從排氣管逸出，或上升到罐頂從軸封處滲出，增加染菌機(jī)會(huì)，因此必須及時(shí)消泡。
　　在發(fā)酵過(guò)程中泡沫是客觀存在的，一方面與通氣、攪拌劇烈程度有關(guān)，攪拌比通氣更易產(chǎn)生泡沫；另一方面與培養(yǎng)基原料性質(zhì)有關(guān)，蛋白質(zhì)原料是主要的起泡因素，滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，泡沫越穩(wěn)定。另外泡沫與菌體代謝產(chǎn)生氣也有關(guān)系。
　　為消除泡沫對(duì)發(fā)酵的影響，發(fā)酵生產(chǎn)都采用消泡劑，借水使消泡劑分散，消泡劑的小滴滲入細(xì)胞間的液膜內(nèi)，使液膜形成雙層膜，或與液膜結(jié)合成新單層膜，從而改變了液膜的張力和粘附力，引起氣泡破裂。
　　在發(fā)酵生產(chǎn)中，為了防止泡沫大量持續(xù)存在而影響發(fā)酵進(jìn)行和降低發(fā)酵水平，需要減少泡沫生成。在發(fā)酵的前期采用小的通風(fēng)量，并通過(guò)監(jiān)測(cè)排氣中氧的利用率來(lái)控制通風(fēng)量，在發(fā)酵中后期泡沫量大而消泡劑效果小時(shí)，可適當(dāng)提高罐壓，降低通氣量，甚至短時(shí)間間歇性的停止攪拌，減少泡沫的生成；另外采用我中心研制生產(chǎn)的雙液位防污染泡沫電極可準(zhǔn)確檢測(cè)到泡沫的位置，一旦泡沫量較大時(shí)，延遲一段時(shí)間后，自動(dòng)釋放泡劑。
　　（6） 罐壓：
　　發(fā)酵罐內(nèi)維持一定的正壓，其主要目的是為了防止外界空氣進(jìn)入發(fā)酵罐內(nèi)，造成污染；另一個(gè)目的是為了增加氧分壓，增加氧的溶解度。罐壓用壓力變送器將發(fā)酵罐的壓力轉(zhuǎn)化為電信號(hào)接入控制系統(tǒng)。
　　（7） 轉(zhuǎn)速：
　　攪拌轉(zhuǎn)速和攪拌功率：對(duì)于采用變頻系統(tǒng)的發(fā)酵罐，其轉(zhuǎn)速、電機(jī)電流和攪拌功率等參數(shù)可以從變頻器通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)信號(hào)或通訊方式獲取；對(duì)于無(wú)變頻系統(tǒng)的發(fā)酵罐，轉(zhuǎn)速和電流、攪拌功率采用獨(dú)立傳感器進(jìn)行測(cè)量。
　　（8） 其它輔助因素：
　　總空氣溫度、濕度對(duì)空氣過(guò)濾器的效率和發(fā)酵水平都有著較大的影響，有必要對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)和控制。
　　三、CTN-2000醫(yī)藥生產(chǎn)過(guò)程控制系統(tǒng)
　　CTN-2000醫(yī)藥生產(chǎn)過(guò)程控制系統(tǒng)，是以美國(guó)Honeywell（霍尼韋爾）公司生產(chǎn)的 HC900中小型集散控制系統(tǒng)的軟、硬件平臺(tái)為基礎(chǔ)，配合我中心針對(duì)醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)特點(diǎn)設(shè)計(jì)的計(jì)量補(bǔ)料裝置、氣動(dòng)隔膜控制閥門、專用多功能配電器、接口電路和標(biāo)準(zhǔn)軟件模塊，以及現(xiàn)場(chǎng)模擬屏顯示或數(shù)顯大屏組成的生產(chǎn)過(guò)程測(cè)控系統(tǒng)。系統(tǒng)先進(jìn)、可靠性高、穩(wěn)定性好、系統(tǒng)構(gòu)成靈活，極易滿足現(xiàn)場(chǎng)各種生產(chǎn)規(guī)摸的需要，具有很高的性能價(jià)格比。
　　CTN-2000醫(yī)藥生產(chǎn)過(guò)程控制系統(tǒng)可廣泛地應(yīng)用在多種抗生素的生產(chǎn)過(guò)程控制中，例如：青霉素、頭孢C、土霉素、潔霉素、維生素C、慶大霉素、妥布霉素、金霉素、紅霉素、麥白霉素、螺旋霉素等品種，在實(shí)際應(yīng)用中均取得了顯著的經(jīng)濟(jì)效益。
　　系統(tǒng)特點(diǎn)：
　　·先進(jìn)性、可靠性:  HC900控制器為美國(guó)原裝進(jìn)口，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期現(xiàn)場(chǎng)運(yùn)行檢驗(yàn)，極為可靠，是目前最先進(jìn)的集散控制系統(tǒng)之一。
　　·靈活性、可擴(kuò)展性:  控制器模板品種豐富，功能齊全，利于靈活地構(gòu)筑系統(tǒng)。模塊化結(jié)構(gòu)，使系統(tǒng)擴(kuò)展非常容易。
　　·系統(tǒng)功能優(yōu)秀、齊全:  數(shù)據(jù)采集、集成數(shù)據(jù)庫(kù)管理、報(bào)警管理、歷史數(shù)據(jù)存檔、趨勢(shì)曲線顯示、事件匯總及報(bào)表打印等均能快速準(zhǔn)確的實(shí)現(xiàn)。
　　·用戶界面友好、操作簡(jiǎn)便:  系統(tǒng)運(yùn)行在Windows 2000/XP操作系統(tǒng)環(huán)境下，支持中文操作，畫面美觀大方，操作提示明顯，利于使用。
　　·網(wǎng)絡(luò)、通訊功能強(qiáng)大:  該系統(tǒng)支持以太網(wǎng) TCP/IP 通訊，即可以組成對(duì)等網(wǎng)絡(luò)，也可以組成基于Client/Server結(jié)構(gòu)的監(jiān)控與網(wǎng)絡(luò)集成，極有利于過(guò)程控制系統(tǒng)和生產(chǎn)管理系統(tǒng)的聯(lián)網(wǎng)。
　　·現(xiàn)場(chǎng)模擬大屏顯示，流程清晰、數(shù)據(jù)明亮，更具現(xiàn)代氣派。

　　控制系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖

　　2005年4月份，Honeywell公司推出了冗余HC900控制系統(tǒng)，在適當(dāng)增加投資的前提下進(jìn)一步提高了系統(tǒng)的可靠性，結(jié)構(gòu)框圖如下所示：  

　　CTN-2000系統(tǒng)是我中心這些年來(lái)在發(fā)酵行業(yè)主推的控制系統(tǒng)，已成功應(yīng)用于數(shù)十家國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的近百個(gè)大型項(xiàng)目，為用戶帶來(lái)了顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。