制藥設(shè)備現(xiàn)狀
　　我國(guó)制藥滅菌設(shè)備工業(yè)由于起步較晚，和國(guó)外的同類產(chǎn)品相比還存在一定的差距，特別是在一些高端產(chǎn)品上，技術(shù)和理念較為落后、創(chuàng)新力度不夠。此外，根據(jù)節(jié)約型社會(huì)的發(fā)展趨勢(shì)，藥品的新包裝形式不斷出現(xiàn)，其滅菌工藝也需要更新或改進(jìn)，也對(duì)國(guó)內(nèi)的滅菌設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)提出了新的要求。

　　面對(duì)新的市場(chǎng)需求，國(guó)內(nèi)一些滅菌設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)引進(jìn)先進(jìn)的加工制造及檢測(cè)設(shè)備，保證滅菌設(shè)備零部件的加工質(zhì)量。為了保證滅菌柜主體和密封門的焊接質(zhì)量，新華醫(yī)療器械股份有限公司采用了機(jī)器人焊接技術(shù)，并使用內(nèi)窺鏡檢測(cè)儀檢測(cè)滅菌柜管路的焊接效果。

　　此外，經(jīng)過十幾年的發(fā)展和進(jìn)步，制藥企業(yè)和藥機(jī)企業(yè)都已接受GMP認(rèn)證的理念，對(duì)滅菌設(shè)備的驗(yàn)證也提高了認(rèn)識(shí)。國(guó)內(nèi)滅菌設(shè)備的驗(yàn)證文件由最初的壓力容器資料和簡(jiǎn)單的使用說明書發(fā)展到目前包含DQ、OQ、PQ、PV等文件，安裝手冊(cè)，操作手冊(cè)，維修手冊(cè)，軟件安裝手冊(cè)，外購(gòu)配置清單及外購(gòu)件的使用說明書，過程控制文件，壓力容器資料等。

　　GMP認(rèn)證規(guī)范
　　GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Manufacture Practice，GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。大力推行藥品GMP，可以最大限度地避免藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染，降低各種差錯(cuò)的發(fā)生，提高藥品質(zhì)量。目前我國(guó)制藥企業(yè)申請(qǐng)的國(guó)際GMP認(rèn)證主要包括：美國(guó)FDA、澳大利亞TGA和歐盟的GMP認(rèn)證。
　　在醫(yī)藥制造領(lǐng)域，有很多內(nèi)容需要驗(yàn)證，比如：儀表、系統(tǒng)清潔、滅菌等等。驗(yàn)證的目的是建立“文檔化證據(jù)”，提供高可信度的保證，使設(shè)備的所有部分在生產(chǎn)線上都能夠可靠的工作，GMP認(rèn)證可以幫助制藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)快速有效的系統(tǒng)驗(yàn)證。
　　GAMP（優(yōu)良自動(dòng)化生產(chǎn)規(guī)范）指南在GMP的基礎(chǔ)上，以既周到又有效的方式建立起符合所有目前法規(guī)的自動(dòng)化系統(tǒng)，突出了系統(tǒng)集成壽命的周期驗(yàn)證，成為制藥工程集成中自動(dòng)控制系統(tǒng)主要遵從的規(guī)范。
　　在GAMP中，自動(dòng)化系統(tǒng)的文件必須遵從“V”模型，“V ”模型表示了三個(gè)主要驗(yàn)證行為與設(shè)計(jì)過程的聯(lián)系。引發(fā)驗(yàn)證過程的文件是用戶要求規(guī)范（URS），它描述系統(tǒng)應(yīng)完成的功能。功能設(shè)計(jì)規(guī)范（FS）描述系統(tǒng)的功能并關(guān)聯(lián)操作驗(yàn)證，對(duì)每個(gè)主要參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)。此外，文件還包括系統(tǒng)構(gòu)建和安裝元件的測(cè)試內(nèi)容，主要包括安裝驗(yàn)證（IQ）、操作驗(yàn)證（OQ）和性能驗(yàn)證（PQ）。項(xiàng)目整個(gè)生命周期的不同階段，要執(zhí)行計(jì)劃的、系統(tǒng)的總結(jié)，還要進(jìn)行對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)和需求的設(shè)計(jì)總結(jié)評(píng)價(jià)。系統(tǒng)驗(yàn)證完畢開始運(yùn)行后，對(duì)硬件和軟件的性能以及文件的日常檢測(cè)可以確保系統(tǒng)處于良好的運(yùn)行狀態(tài)。
　　驗(yàn)證是對(duì)生產(chǎn)工藝的預(yù)期評(píng)估，以保證系統(tǒng)的工藝在規(guī)定的操作和控制條件下得到質(zhì)量穩(wěn)定、一致的產(chǎn)品，即為提供有依據(jù)的保證而去獲取充分的證據(jù)。工藝控制是實(shí)現(xiàn)驗(yàn)證目標(biāo)的關(guān)鍵，工藝驗(yàn)證中消毒滅菌的驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的重要內(nèi)容，由于藥物的消毒滅菌是在滅菌失敗危險(xiǎn)的最大限度和滅菌藥物變質(zhì)危險(xiǎn)的最大限度之間實(shí)現(xiàn)平衡，這就要求滅菌柜具有較高的精確度和重現(xiàn)性。
　　滿足GMP認(rèn)證的滅菌柜
　　傳統(tǒng)濕熱滅菌柜由于采用按鈕或文本顯示器、水銀式溫度計(jì)和機(jī)械式壓力表等，在溫度、時(shí)間和壓力監(jiān)測(cè)，記錄器和控制儀相互獨(dú)立，排水和泄漏測(cè)試，空氣的去除，蒸汽的穿透和蒸汽的質(zhì)量，負(fù)載的位置以及過度滅菌等方面存在精度差、反應(yīng)速度慢等系列的問題。
　　針對(duì)以上問題，新華醫(yī)療推出滿足GMP規(guī)范的高端脈動(dòng)真空滅菌柜，該系列滅菌柜采用了西門子“S7-300 PLC +MP277” 自動(dòng)控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方案，在生物工程、醫(yī)療衛(wèi)生、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、制藥行業(yè)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。這得益于其如下幾個(gè)方面的主要特點(diǎn)：
　　1、滅菌柜內(nèi)殼采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼，自動(dòng)等離子專機(jī)焊接，機(jī)械鏡面拋光，美觀、耐腐蝕；
　　2、密封門采用電動(dòng)升降，氣動(dòng)密封結(jié)構(gòu)，安全可靠，操作簡(jiǎn)單、輕便；
　　3、脈動(dòng)方式強(qiáng)制排除滅菌室內(nèi)冷空氣,物品滅菌徹底、效率高、干燥效果好；
　　4、管路系統(tǒng)選用了進(jìn)口不銹鋼角座閥和不銹鋼內(nèi)拋光管件，自動(dòng)管焊機(jī)焊接，管路易清洗、無死角；
　　5、按照GMP規(guī)范加工制造，具有完善的文件體系；
　　6、微電腦控制自動(dòng)運(yùn)行、記錄、打印；
　　7、進(jìn)口配置，系統(tǒng)運(yùn)行可靠；
　　8、不銹鋼內(nèi)車、外罩。
　　談及為何選擇西門子的PLC+HMI系統(tǒng)，新華醫(yī)療制藥設(shè)備廠主任工程師姚工說道：“不僅僅是西門子系統(tǒng)較高的性價(jià)比、穩(wěn)定的控制系統(tǒng)以及快速響應(yīng)的技術(shù)支持與服務(wù)，更重要的是西門子MP277觸摸屏可以實(shí)現(xiàn)電子簽名功能，保證了操作過程的可追溯性，滿足了FDA的要求?！?
　　成熟穩(wěn)定的控制系統(tǒng)
　　新華醫(yī)療的滅菌柜控制系統(tǒng)采用西門子“S7-300 315F-2DP PLC +MP277”的主控結(jié)構(gòu)，包括壓力控制器、記錄儀以及其他元件組成完整的控制系統(tǒng)。滅菌過程的溫度、壓力、時(shí)間、過程階段、預(yù)置參數(shù)等均在觸摸屏顯示器中自動(dòng)顯示，并配有微型打印機(jī)進(jìn)行打印工作過程參數(shù)以便于歸檔、備查，設(shè)計(jì)過程滿足FDA和GAMP 5要求，同時(shí)提供高壓蒸汽滅菌柜的相關(guān)驗(yàn)證文檔。此外，該控制系統(tǒng)配備了一套完整的自測(cè)及校正程序。
　　滅菌柜采用前后面板觸摸屏（MP277）操作系統(tǒng)，嚴(yán)格保證了滅菌區(qū)域的無菌操作，同時(shí)使用純蒸汽對(duì)裝載在內(nèi)室的滅菌物品進(jìn)行滅菌，通過在夾套通入工業(yè)蒸汽進(jìn)行保溫和干燥，以及夾層通入水對(duì)內(nèi)室進(jìn)行降溫，采取隔離措施使高壓蒸汽滅菌柜的裝載端和卸載端有效隔離。
　　滅菌柜的安全系統(tǒng)包括安全泄放裝置、電氣安全裝置和壓力安全連鎖裝置。前者用安全閥作為蒸汽超壓泄放裝置；電氣安全裝置主要包括漏電保護(hù)、過載保護(hù)、多電壓保護(hù)，保證用電安全；壓力安全連鎖裝置主要保證操作者的安全，此外還有滅菌柜雙扉的連鎖裝置，保證不能同時(shí)打開雙門，確保滅菌柜前后操作間的潔凈要求。
　　設(shè)備送電后的起始界面顯示設(shè)備的名稱，柜內(nèi)壓力，夾層壓力，柜內(nèi)溫度，夾層溫度等。在起始界面放置滅菌操作按鈕和系統(tǒng)管理，分別設(shè)置訪問權(quán)限，實(shí)現(xiàn)畫面的切換。權(quán)限的控制功能主是利用按鈕的安全訪問級(jí)別來實(shí)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)按鈕進(jìn)行安全保護(hù)后，點(diǎn)擊按鈕后會(huì)彈出用戶名和密碼的對(duì)話窗口，只有用戶輸入正確的用戶名和密碼后，才能進(jìn)入相應(yīng)的鏈接。
　　在觸摸屏系統(tǒng)管理操作界面上通過設(shè)置高級(jí)管理員可以對(duì)所有的按鈕進(jìn)行操作，從而擁有最大的權(quán)限；通過點(diǎn)擊“模塊校正”進(jìn)入模塊校正界面后，可以對(duì)正在使用的所有溫度和壓力進(jìn)行偏差校驗(yàn)；通過點(diǎn)擊“用戶管理”可以實(shí)現(xiàn)對(duì)現(xiàn)有用戶的密碼修改、權(quán)限修改、用戶刪除等操作。
　　系統(tǒng)的打印功能由兩部分完成，一部分由打印機(jī)實(shí)現(xiàn)，通過PLC直接連接打印機(jī)實(shí)現(xiàn)滅菌工藝及滅菌流程的記錄，比如打印設(shè)定的滅菌時(shí)間、滅菌溫度、滅菌壓力、干燥時(shí)間、排氣時(shí)間、脈動(dòng)上限、脈動(dòng)下限、脈動(dòng)次數(shù)、操作員號(hào)、工作開始時(shí)間、滅菌過程中每隔一定時(shí)間后內(nèi)室溫度、內(nèi)室壓力等值；另一部分通過記錄儀完成，用來記錄包括P10、PT1、PT2、T1’、T2’在內(nèi)的四個(gè)溫度和一個(gè)壓力，并自動(dòng)將數(shù)據(jù)存儲(chǔ)到記錄儀的存儲(chǔ)卡內(nèi)。
　　滅菌柜性能優(yōu)勢(shì)
　　1、不同工藝的滅菌控制功能
　　滅菌柜除了具有常用的BD、保壓測(cè)試程序外，每種工藝都有相對(duì)應(yīng)的程序，整個(gè)系統(tǒng)多達(dá)20余套程序。控制過程中采用多種參數(shù)控制，使設(shè)備的溫度均勻性更高，控制過程更加合理。
　　2、滿足ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)）的GAMP 5規(guī)范的驗(yàn)證系統(tǒng)
　　系統(tǒng)的開發(fā)過程依據(jù)GAMP 5,從客戶的URS出發(fā)，開發(fā)過程中各個(gè)階段的資料配套齊全，具有完善的資料體系。
　　URS（User Requirement Specification）：描述了系統(tǒng)計(jì)劃。URS的批準(zhǔn)版本應(yīng)該在整個(gè)開發(fā)生命周期被維護(hù)。用戶公司的URS可能只包括必要要求，也可能包括理想的要求。這些要求與PQ連接。URS是形成基礎(chǔ)要求的關(guān)鍵部分。
　　FS（Functional  Specification）：描述了系統(tǒng)的詳細(xì)功能。FS連到OQ，可測(cè)試規(guī)定的所有功能。
　　DS（Design  Specification）：設(shè)計(jì)規(guī)范寫明系統(tǒng)的建立過程，有時(shí)有分為HDS（硬件設(shè)計(jì)規(guī)格）和SDS（軟件設(shè)計(jì)規(guī)格）。
　　IQ（Installation Qualification）：安裝驗(yàn)證檢查是否提供了正確的設(shè)備和系統(tǒng)。
　　OQ（Operational Qualification）：操作驗(yàn)證檢查設(shè)備的各種操作性能是否滿足設(shè)計(jì)要求。
　　PQ（Performance Qualification）：性能驗(yàn)證檢查設(shè)備的各種性能是否符合用戶的URS要求。
　　3、滿足美國(guó)FDA要求的ERES（電子記錄和電子簽名）
　　ERES （ Electronic Records and Electronic Signatures）電子記錄和電子簽名： ERES是美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21CFR part11，該法規(guī)規(guī)定了生產(chǎn)過程中所涉及的計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)應(yīng)該如何處理數(shù)據(jù)并保證數(shù)據(jù)是正確而非偽造，目的是為了用電子記錄代替紙質(zhì)記錄，用電子簽名代替手寫簽名，便于生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)的保存、傳遞和審核。
　　ER（ Electronic Records ）電子記錄功能是通過把需要記錄的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)在觸摸屏上的存儲(chǔ)卡（SD卡）上實(shí)現(xiàn)。這種方式讀取數(shù)據(jù)不太方便，并要求數(shù)據(jù)存儲(chǔ)時(shí)不能斷電，否則容易損壞存儲(chǔ)卡。電子記錄的另一種方式是把需要記錄的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)到與PLC相連的U盤上，這種方式數(shù)據(jù)的保密性較差。
　　ES（ Electronic Signatures ）電子簽名也稱作“數(shù)字簽名”,是指用符號(hào)及代碼組成電子密碼進(jìn)行“簽名”來代替書寫簽名或印章,它采用規(guī)范化的程序和科學(xué)化的方法,用于鑒定簽名人的身份以及對(duì)一項(xiàng)數(shù)據(jù)電文內(nèi)容信息的認(rèn)可。
　　目前滅菌柜上的電子簽名主要是通過操作權(quán)限分級(jí)密碼控制實(shí)現(xiàn)，一般把操作權(quán)限分為操作員、工藝人員、管理人員三級(jí)。
　　操作人員權(quán)限：可以進(jìn)行開關(guān)門、啟動(dòng)和停止程序、確認(rèn)報(bào)警等基本操作。
　　工藝人員權(quán)限：可以進(jìn)行各種工藝參數(shù)的修改。
　　管理人員權(quán)限：可以進(jìn)行溫度、壓力校正等各種操作。
　　電子簽名主要記錄工藝人員修改參數(shù)的詳細(xì)信息，這些信息存儲(chǔ)在觸摸屏（MP277）的存儲(chǔ)卡（MMC卡）上，并通過西門子的相關(guān)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，一旦記錄不可更改，保證系統(tǒng)每一步操作的可追溯性，這也是西門子MP277獨(dú)有的功能。
　　4、警報(bào)安全控制
　　控制系統(tǒng)有近100個(gè)不同的報(bào)警連鎖，通過前后面板的觸摸屏，方便、直觀地提供設(shè)備的各種狀態(tài)信息，最大限度地保證了設(shè)備和操作人員安全，便于操作。
　　5、過濾器的在線滅菌和完整性測(cè)試
　　高端脈動(dòng)真空滅菌柜配有除菌空氣過濾器，為保證過濾效果，系統(tǒng)定期對(duì)過濾器進(jìn)行在線滅菌和完整性測(cè)試。在線滅菌采用自動(dòng)方式，有專門的閥門、測(cè)溫探頭和在線滅菌程序。過濾器的完整性測(cè)試使用專門的完整性測(cè)試儀，滅菌柜上留有測(cè)試接口，供用戶做完整性測(cè)試使用。
　　6、斜率控制保證壓力均勻變化
　　進(jìn)汽、排汽采用斜率控制，保證所滅藥品不因壓力的劇烈變化而產(chǎn)生變形。
　　7、獨(dú)立的過程記錄裝置
　　高端脈動(dòng)真空滅菌柜為提高滅菌記錄可靠性，在普通滅菌柜數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)（通過300系列CP340模塊直接連接打印機(jī)）之外增加了單獨(dú)的有紙記錄儀，使控制和記錄完全獨(dú)立。
　　8、廢水和廢汽處理
　　高端脈動(dòng)真空滅菌柜為了避免對(duì)環(huán)境或其他設(shè)備產(chǎn)生不良影響，對(duì)廢水和廢汽的排放都有相應(yīng)要求。首先，滅菌柜采用下進(jìn)汽方式，徹底滅菌前任何廢水不外排，氣體的排放經(jīng)過PALL過濾器，保證不產(chǎn)生環(huán)境污染；其次，不直接排放高溫蒸汽，直到冷卻成液態(tài)水，并和其他廢水進(jìn)一步冷卻到允許的溫度才能排放。因此系統(tǒng)增加了一些針對(duì)裝置（水箱、冷凝器或換熱器）和控制程序，確保廢水和廢汽的排放符合要求，另外前后端嚴(yán)格隔離，滿足潔凈級(jí)別要求。
　　取得成果
　　“西門子S7-300 PLC +MP277”的主控系統(tǒng)滿足了GMP對(duì)滅菌設(shè)備在驗(yàn)證和生產(chǎn)過程中，監(jiān)測(cè)或記錄溫度探頭與控制溫度探頭分別設(shè)置、設(shè)置的位置通過驗(yàn)證確定、每次滅菌均記錄滅菌過程的時(shí)間／溫度曲線等要求。采用的自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)經(jīng)過驗(yàn)證符合關(guān)鍵工藝要求。系統(tǒng)可以記錄自身以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員可以監(jiān)控故障的發(fā)生，并定期將獨(dú)立的溫度顯示器讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對(duì)照。
　　也正是因?yàn)檫x擇了西門子MP277觸摸屏，才使得新華醫(yī)療的高端脈動(dòng)真空滅菌柜滿足了電子簽名功能，實(shí)現(xiàn)了系統(tǒng)的可追溯性，從而滿足了FDA認(rèn)證的要求。西門子MP277是業(yè)內(nèi)為數(shù)不多的具有滿足GMP認(rèn)證和FDA認(rèn)證功能的觸摸屏之一，其良好的性價(jià)比和穩(wěn)定的性能為新華醫(yī)療贏得了包括天津華立達(dá)、齊魯制藥、蘇州輝瑞、深圳賽諾菲在內(nèi)的中外知名制藥企業(yè)的青睞。目前該滅菌柜系統(tǒng)不僅得到國(guó)內(nèi)知名藥企的肯定，而且得到了歐美制藥巨頭的關(guān)注，并最終紛紛向新華醫(yī)療拋出合作的橄欖枝。目前該系統(tǒng)以每年有幾十套的速度遠(yuǎn)銷歐美，成為新華醫(yī)療全面開拓國(guó)際市場(chǎng)的奠基石。
　　展望未來
　　新華醫(yī)療作為首家在醫(yī)療器械行業(yè)擁有國(guó)家級(jí)企業(yè)技術(shù)中心和“ＡＡＡＡ”級(jí)標(biāo)準(zhǔn)化良好行為的企業(yè)，自主研發(fā)的高端脈動(dòng)真空滅菌柜在國(guó)內(nèi)首次實(shí)現(xiàn)了同時(shí)滿足GMP和FDA認(rèn)證的功能。為我國(guó)醫(yī)療企業(yè)的國(guó)際化發(fā)展開拓了新的道路。
　　目前國(guó)內(nèi)無菌制劑生產(chǎn)中使用的滅菌設(shè)備普遍采用自動(dòng)控制方式，國(guó)內(nèi)脈動(dòng)真空滅菌設(shè)備的主要技術(shù)、性能指標(biāo)已經(jīng)接近或達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，但在設(shè)備性能的穩(wěn)定性與可靠性方面與國(guó)外先進(jìn)水平還有一定的差距。設(shè)備的穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在控制系統(tǒng)方面，控制系統(tǒng)是整個(gè)設(shè)備穩(wěn)定工作的核心。
　　除了選用高可靠性的PLC、HMI、元器件來提高系統(tǒng)的可靠性之外，還應(yīng)該通過采用冗余式的設(shè)計(jì)方案來進(jìn)一步提高系統(tǒng)的可靠性。冗余式的控制系統(tǒng)一般采用熱備份的方式來實(shí)現(xiàn)冗余，當(dāng)主控系統(tǒng)發(fā)生故障時(shí)，立即切換到備份系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)主控系統(tǒng)和備份系統(tǒng)的平穩(wěn)切換，進(jìn)一步提高設(shè)備運(yùn)行的可靠性。
　　由于醫(yī)療器械行業(yè)自身的特性，系統(tǒng)的可靠性處于無與倫比的地位。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)面對(duì)醫(yī)療改革的發(fā)展契機(jī)，應(yīng)積極推進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新，研制更多滿足國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)需求的產(chǎn)品，推進(jìn)醫(yī)療器械行業(yè)向更高的目標(biāo)發(fā)展。新華醫(yī)療采用西門子主控系統(tǒng)的高端脈動(dòng)真空滅菌柜自2008年投放市場(chǎng)以來，客戶遍及全球，并得到國(guó)際知名制藥企業(yè)的一致好評(píng)，也給我國(guó)醫(yī)療器械企業(yè)指明了新的發(fā)展方向。